კაგრილინტიდი არის სინთეზური პეპტიდი, რომელიც მიბაძავს ამილინის მოქმედებას, პანკრეასის მიერ გამოყოფილი ჰორმონი, რომელიც არეგულირებს სისხლში გლუკოზის დონეს და მადას.იგი შედგება 38 ამინომჟავისგან და შეიცავს დისულფიდურ კავშირს.კაგრილინტიდი აკავშირებს როგორც ამილინის რეცეპტორებს (AMYR) და კალციტონინის რეცეპტორებს (CTR), რომლებიც წარმოადგენენ G ცილასთან დაწყვილებულ რეცეპტორებს, რომლებიც გამოხატულია სხვადასხვა ქსოვილებში, როგორიცაა ტვინი, პანკრეასი და ძვალი.ამ რეცეპტორების გააქტიურებით კაგრილინტიდს შეუძლია შეამციროს საკვების მიღება, შეამციროს სისხლში გლუკოზის დონე და გაზარდოს ენერგიის ხარჯვა.Cagrilintide იქნა გამოკვლეული, როგორც სიმსუქნის პოტენციური მკურნალობა, მეტაბოლური აშლილობა, რომელსაც ახასიათებს სხეულის ზედმეტი ცხიმი და დიაბეტის, გულ-სისხლძარღვთა დაავადებების და კიბოს გაზრდილი რისკი.კაგრილინტიდმა აჩვენა პერსპექტიული შედეგები ცხოველებზე კვლევებსა და კლინიკურ კვლევებში, რაც აჩვენა წონის მნიშვნელოვანი დაკლება და გლიკემიური კონტროლის გაუმჯობესება მსუქან პაციენტებში ტიპი 2 დიაბეტით ან მის გარეშე.
სურათი 1. კაგრილინტიდის (23) ჰომოლოგიური მოდელი, რომელიც დაკავშირებულია AMY3R-თან.(A) 23-ის N-ტერმინალური ნაწილი (ლურჯი) წარმოიქმნება ამფიპათიური a-სპირალით, ღრმად ჩაფლული AMY3R-ის TM დომენში, ხოლო C-ტერმინალური ნაწილი სავარაუდოდ მიიღებს გაფართოებულ კონფორმაციას, რომელიც აკავშირებს უჯრედგარე ნაწილს. რეცეპტორი.(29,30) 23-ის N-ბოლოზე მიმაგრებული ცხიმოვანი მჟავა, პროლინის ნარჩენები (რომლებიც მინიმუმამდე ამცირებენ ფიბრილაციას) და C-ტერმინალური ამიდი (აუცილებელია რეცეპტორების შეკავშირებისთვის) ხაზგასმულია ჯოხების წარმოდგენაში.AMY3R წარმოიქმნება CTR (ნაცრისფერი) მიერ, რომელიც დაკავშირებულია RAMP3-თან (რეცეპტორული აქტივობის მოდიფიცირებული პროტეინი 3; ნარინჯისფერი).სტრუქტურული მოდელი შეიქმნა შემდეგი შაბლონური სტრუქტურების გამოყენებით: CGRP-ის რთული სტრუქტურა (კალციტონინის რეცეპტორის მსგავსი რეცეპტორი; pdb კოდი 6E3Y) და 23 ხერხემლის აპო კრისტალური სტრუქტურა (pdb კოდი 7BG0).(B) 23-ის მასშტაბირება, რომელიც ხაზს უსვამს N-ტერმინალურ დისულფიდურ კავშირს, მარილის შიდა ხიდს ნარჩენებს 14-სა და 17-ს შორის, „ლეიცინის ელვაშესაკრავის მოტივს“ და შიდა წყალბადურ კავშირს ნარჩენებს შორის 4 და 11. (ადაპტირებულია Kruse T, Hansen-ისგან. JL, Dahl K, Schäffer L, Sensfuss U, Poulsen C, Schlein M, Hansen AMK, Jeppesen CB, Dornonville de la Cour C, Clausen TR, Johansson E, Fulle S, Skyggebjerg RB, Raun K. განვითარება Cagrilintide, a Long -მოქმედი ამილინის ანალოგი. J Med Chem. 2021 აგვისტო 12;64(15):11183-11194.)
კაგრილინტიდის ზოგიერთი ბიოლოგიური გამოყენებაა:
კაგრილინტიდს შეუძლია ნეირონების აქტივობის მოდულირება ჰიპოთალამუსში, ტვინის რეგიონში, რომელიც აკონტროლებს მადას და ენერგეტიკულ ბალანსს (Lutz et al., 2015, Front Endocrinol (Lausanne)).კაგრილინტიდს შეუძლია შეაფერხოს ორექსიგენური ნეირონების გასროლა, რომლებიც ასტიმულირებენ შიმშილს და ააქტიურებენ ანორექსიგენურ ნეირონებს, რომლებიც თრგუნავენ შიმშილს.მაგალითად, კაგრილინტიდს შეუძლია შეამციროს ნეიროპეპტიდის Y (NPY) და აგუტისთან დაკავშირებული პეპტიდის (AgRP), ორი ძლიერი ორექსიგენური პეპტიდის ექსპრესია და გაზარდოს პროოპიომელანოკორტინის (POMC) და კოკაინისა და ამფეტამინით რეგულირებული ტრანსკრიპტის (CART) ექსპრესია. ანორექსიგენური პეპტიდები, ჰიპოთალამუსის რკალისებურ ბირთვში (Roth et al., 2018, Physiol Behav).კაგრილინტიდს ასევე შეუძლია გააძლიეროს ლეპტინის დამამშვიდებელი ეფექტი, ჰორმონი, რომელიც სიგნალს აძლევს სხეულის ენერგეტიკულ სტატუსს.ლეპტინი გამოიყოფა ცხიმოვანი ქსოვილით და უერთდება ლეპტინის რეცეპტორებს ჰიპოთალამუს ნეირონებზე, აინჰიბირებს ორექსიგენურ ნეირონებს და ააქტიურებს ანორექსიგენურ ნეირონებს.კაგრილინტიდს შეუძლია გაზარდოს ლეპტინის რეცეპტორების მგრძნობელობა და გააძლიეროს ლეპტინით გამოწვეული სიგნალის გადამცემისა და ტრანსკრიპციის აქტივატორი 3 (STAT3), ტრანსკრიფციის ფაქტორი, რომელიც შუამავლობს ლეპტინის ეფექტს გენის ექსპრესიაზე (Lutz et al., 2015, Front Endocrinanol) (Laus) .ამ ეფექტებს შეუძლია შეამციროს საკვების მიღება და გაზარდოს ენერგიის ხარჯვა, რაც იწვევს წონის დაკლებას.
სურათი 2. საკვების მიღება ვირთხებში Cagrilintide 23-ის კანქვეშა შეყვანის შემდეგ. (ადაპტირებულია Kruse T, Hansen JL, Dahl K, Schäffer L, Sensfuss U, Poulsen C, Schlein M, Hansen AMK, Jeppesen CB, Dornonville de la Cour C, Clausen TR, Johansson E, Fulle S, Skyggebjerg RB, Raun K. Development of Cagrilintide, ხანგრძლივი მოქმედების ამილინის ანალოგი. J Med Chem. 2021 აგვისტო 12;64(15):11183-11194.)
კაგრილინტიდს შეუძლია დაარეგულიროს ინსულინის და გლუკაგონის სეკრეცია, ორი ჰორმონი, რომლებიც აკონტროლებენ სისხლში გლუკოზის დონეს.კაგრილინტიდს შეუძლია დათრგუნოს გლუკაგონის სეკრეცია პანკრეასის ალფა უჯრედებიდან, რაც ხელს უშლის ღვიძლის მიერ გლუკოზის გადაჭარბებულ წარმოებას.გლუკაგონი არის ჰორმონი, რომელიც ასტიმულირებს გლიკოგენის დაშლას და ღვიძლში გლუკოზის სინთეზს, ამაღლებს სისხლში გლუკოზის დონეს.კაგრილინტიდს შეუძლია დათრგუნოს გლუკაგონის სეკრეცია ალფა უჯრედების ამილინის რეცეპტორებთან და კალციტონინის რეცეპტორებთან შეკავშირებით, რომლებიც დაკავშირებულია ინჰიბიტორ G პროტეინებთან, რომლებიც ამცირებენ ციკლურ ადენოზინმონოფოსფატის (cAMP) დონეს და კალციუმის შემოდინებას.კაგრილინტიდს ასევე შეუძლია გააძლიეროს ინსულინის სეკრეცია პანკრეასის ბეტა უჯრედებიდან, რაც აძლიერებს გლუკოზის ათვისებას კუნთებისა და ცხიმოვანი ქსოვილის მიერ.ინსულინი არის ჰორმონი, რომელიც ხელს უწყობს გლუკოზის გლიკოგენის სახით შენახვას ღვიძლში და კუნთებში და გლუკოზის გადაქცევას ცხიმოვან მჟავებად ცხიმოვან ქსოვილში, რაც ამცირებს სისხლში გლუკოზის დონეს.კაგრილინტიდს შეუძლია გააძლიეროს ინსულინის სეკრეცია ბეტა უჯრედებზე ამილინის რეცეპტორებთან და კალციტონინის რეცეპტორებთან შეკავშირებით, რომლებიც დაკავშირებულია მასტიმულირებელ G პროტეინებთან, რომლებიც ზრდის cAMP-ის დონეს და კალციუმის შემოდინებას.ამ ეფექტებს შეუძლიათ შეამცირონ სისხლში გლუკოზის დონე და გააუმჯობესონ ინსულინის მგრძნობელობა, რომელსაც შეუძლია თავიდან აიცილოს ან განკურნოს ტიპი 2 დიაბეტი (Kruse et al., 2021, J Med Chem; Dehestani et al., 2021, J Obes Metab Syndr.).
კაგრილინტიდს ასევე შეუძლია გავლენა მოახდინოს ოსტეობლასტებისა და ოსტეოკლასტების ფუნქციაზე, ორი ტიპის უჯრედები, რომლებიც მონაწილეობენ ძვლის ფორმირებასა და რეზორბციაში.ოსტეობლასტები პასუხისმგებელნი არიან ძვლის ახალი მატრიქსის წარმოქმნაზე, ხოლო ოსტეოკლასტები პასუხისმგებელნი არიან ძველი ძვლის მატრიქსის დაშლაზე.ბალანსი ოსტეობლასტებსა და ოსტეოკლასტებს შორის განსაზღვრავს ძვლის მასას და სიმტკიცეს.კაგრილინტიდს შეუძლია ოსტეობლასტების დიფერენციაციისა და აქტივობის სტიმულირება, რაც ზრდის ძვლის ფორმირებას.კაგრილინტიდს შეუძლია დაუკავშირდეს ამილინის რეცეპტორებს და კალციტონინის რეცეპტორებს ოსტეობლასტებზე, რომლებიც ააქტიურებენ უჯრედშიდა სასიგნალო გზებს, რომლებიც ხელს უწყობენ ოსტეობლასტების პროლიფერაციას, გადარჩენას და მატრიქსის სინთეზს (Cornish et al., 1996, Biochem Biophys Res Commun. ).კაგრილინტიდს ასევე შეუძლია გაზარდოს ოსტეოკალცინის ექსპრესია, ოსტეობლასტების მომწიფების და ფუნქციის მარკერი (Cornish et al., 1996, Biochem Biophys Res Commun.).კაგრილინტიდს ასევე შეუძლია დათრგუნოს ოსტეოკლასტების დიფერენციაცია და აქტივობა, რაც ამცირებს ძვლის რეზორბციას.კაგრილინტიდს შეუძლია დაუკავშირდეს ამილინის რეცეპტორებს და კალციტონინის რეცეპტორებს ოსტეოკლასტების წინამორბედებზე, რომლებიც აფერხებენ მათ შერწყმას სექსუალურ ოსტეოკლასტებში (Cornish et al., 2015).კაგრილინტიდს ასევე შეუძლია შეამციროს ტარტრატ-რეზისტენტული მჟავა ფოსფატაზას (TRAP) ექსპრესია, რომელიც წარმოადგენს ოსტეოკლასტების აქტივობას და ძვლის რეზორბციას (Cornish et al., 2015, Bonekey Rep.).ამ ეფექტებს შეუძლია გააუმჯობესოს ძვლის მინერალური სიმკვრივე და თავიდან აიცილოს ან განკურნოს ოსტეოპოროზი, მდგომარეობა, რომელიც ხასიათდება ძვლის დაბალი მასით და მოტეხილობის გაზრდილი რისკით (Kruse et al., 2021; Dehestani et al., 2021, J Obes Metab Syndr.)
